Роль метилирования ДНК в канцерогенезе

5-МеС может подвергаться спонтанному дезаминированию даже при обычных условиях тепловых флуктуаций, что делает CpG сайты "горячими точками" для возникновения мутаций. CpG динуклеотиды, расположенные в кодирующих регионах генов супрессоров опухолевого роста могут спровоцировать мутации, приводящие к возникновению опухоли (Rideout W.M.I., et al, 1990). О серьезности этого феномена свидетельствует то обстоятельство, что из 300 мутаций гена р53, главного хранителя целостности генома, зарегистрированных в опухолях человека различной локализации, 25-30% относятся к мутациям этого типа или эпимутациям (Greenblatt M.S., et al, 1994). Увеличение мутабельности 5-МеС может быть обусловлено тремя факторами: различной эффективностью репарации, скоростью спонтанного дезаминирования и скоростью деления клеток (Robertson K.D. & Jones P.A., 2000). Дезаминирование 5-МеС приводит к образованию тимина, такого же естественного основания ДНК, как и другие, и поэтому возможны ошибки системы репарации. Серьезность проблемы состоит в том, что замены нуклеотидов возникают довольно часто. Согласно расчетам, за сутки в каждой клетке происходит ~100 реакций дезаминирования, из которых многие приводят к мутациям (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001). Что касается третьего фактора, то оказалось, что связанные с CpG мутации быстрее происходят в поврежденных тканях в процессе восстановления (Greenblatt M.S., et al, 1994). Заключение.

Характерной чертой опухолевых и трансформированных in vitro клеток млекопитающих является дисбаланс метилирования геномной ДНК, который вносит значительный вклад в создание генетической и фенотипической нестабильности. В тоже время, нестабильность 5-МеС в составе CpG динуклеотидов, приводящая к эпимутациям, может иметь тот же конечный результат. Таким образом, метилирование, являясь эпигенетической модификацией ДНК, может в случае нарушения приводить к генетическим изменениям, делая очевидной взаимосвязь между генетическими и эпигенетическими процессами при возникновении и развитии опухоли. Нарушение паттерна метилирования проявляется на ранних стадиях злокачественной трансформации клеток млекопитающих. С медицинской точки зрения это открывает возможности для ранней диагностики и лечения заболевания. Тем более, что в отличие от мутаций, которые принципиально необратимы, модификации ДНК, хотя и весьма стабильны, но принципиально обратимы.

Перейти на страницу: 1 2 3 

Дополнительно

Эволюция энергетических процессов у эубактерий
В главах 11 и 12 были обсуждены проблемы возникновения первичной клетки из гипотетической протоклетки и последующего пути прогрессивной эволюции первичной клетки. Как было обнаружено в 70-х гг., на раннем этапе этого пути могло произойти выделение трех основных ветвей, каждая из которых самостояте ...

Численная модель эволюции плавающих на сферической мантии и взаимодействующих континентов
С развитием методов численного моделирования глобальных геодинамических процессов появилась возможность исследовать механизм дрейфа континентов с периодическим объединением их в суперконтиненты типа Пангеи. В предыдущих работах авторов разработан метод численного решения системы уравнений переноса ...

Меню сайта